Alors que Will et Elizabeth sont sur le point de se marier, Jack Sparrow réapparaît et les entraîne - bien malgré eux - dans une nouvelle aventure, plus terrifiante encore que la précédente. Jack a en effet contracté une dette de sang envers le légendaire Davy Jones, capitaine du vaisseau hanté "Le Hollandais volant". Si Jack ne brise pas le pacte maudit qui l'unit à Jones, ce dernier s'emparera de son âme, le condamnant à une éternité de damnation et de servitude. Embarqués contre leur gré dans les mésaventures de Jack, Will et Elizabeth n'hésiteront cependant pas à combattre avec lui contre les monstres marins, cannibales ou autres morts-vivants. Pour couronner le tout, Lord Cutler, chasseur de flibustiers au service de la Compagnie des Indes orientales, part à la recherche d'un coffre maudit dont le contenu pourrait lui assurer le contrôle absolu du Capitaine Jones et donc lui permettre d'éliminer enfin tous les pirates des Caraïbes...