20 ans après la destruction de la civilisation moderne, Joel, un survivant endurci, est engagé pour faire sortir Ellie, une jeune fille de 14 ans, d'une zone de quarantaine oppressante. Ce qui commence comme un petit boulot devient rapidement un voyage brutal et émouvant alors qu'ils doivent tous deux traverser les États-Unis et dépendre l'un de l'autre pour survivre.

Après avoir disparu pendant presque 20 ans, Rick Sanchez débarque soudainement chez sa fille Beth pour revenir vivre avec elle et sa famille. Si Beth l'accueille chez elle, cette réunion de famille ne ravit pas vraiment son mari Jerry. Celui-ci se méfie de Rick, un scientifique sociopathe qui utilise son garage comme son laboratoire personnel. Dans son labo, Rick travaille sur de nombreux gadgets, dont certains peuvent être considérés comme dangereux. Mais ce n'est pas tout, Rick part également souvent à l'aventure à travers l'univers avec les enfants de Jerry : Morty et Summer.