À la fois professeur d'université, archéologue et aventurier, Indiana Jones part à la recherche de l'Arche d'Alliance, convoitée par les nazis. En chemin, il retrouvera un ancien amour, Marion. Devant quitter précipitamment la Chine, Indiana Jones, accompagné d'une chanteuse et d'un gamin, est chargé par des villageois indiens de retrouver la pierre sacrée assurant leur bonne fortune. - Indiana Jones part à la recherche du Saint Graal après que son propre père ait disparu au cours de cette même quête. - 1957, en pleine guerre froide , Indy et son copain Mac (Ray Winstone) viennent tout juste d'échapper à une bande d'agents soviétiques à la recherche d'une mystérieuse relique surgie du fond des temps.

De leur première rencontre à leur dernière aventure 10 ans plus tard, Riggs et Murtaugh ont accumulé une somme incroyable de catastrophes, de coups de gueule, de balles perdues et de bons gros fous rires...