Hayley est perturbée : elle se bat avec ses pouvoirs et tente de s'adapter à son nouveau statut d'hybride. Klaus, après être resté enfermé dans son manoir pendant des mois, demande de l'aide à Elijah et Marcel pour fomenter sa vengeance contre les loups garous qui ont pris le contrôle du Quartier Français. Davina, elle, déroule son plan visant à utiliser Mikaël contre Klaus... Tout le monde veut le contrôle de la ville !

Le Dr Shaun Murphy, un jeune chirurgien atteint d'autisme continue de travailler sans relâche pour prouver à ses collègues que ses dons médicaux extraordinaires permettent de sauver des vies. Tout en préparant le mariage de Lea et Shaun, la saison 5 voit le jeune médecin faire face à de nouvelles incertitudes alors qu'un changement majeur intervient à St. Bonaventure. Quant au reste de l'équipe, elle doit également faire face aux changements... tout en continuant à faire face à des situations de vie ou de mort. Good Doctor, Dr Murphy fait toute la différence !