En pleine guerre froide, le professeur Jones est enlevé par des soldats russes dirigés par une femme colonel, qui ont pour objectif de lui faire dire où est cachée une relique. Après leur avoir échappé, Indiana Jones fait la connaissance d'un jeune homme, Mutt, qui lui demande son aide pour partir au Pérou à la recherche du crâne de cristal et délivrer sa mère, Marion.

Henry Jones Jr se retrouve pris, en 1957, dans une série d'événements qui l'entraînent en Amérique centrale et au Pérou sur les traces d'un crâne de cristal, artefact aux origines inconnues, avec des espions russes à ses trousses.