Nous sommes en janvier 1952. Deux jeunes argentins, désinvoltes et dragueurs, partent en moto à la découverte de leur continent un voyage de plusieurs milliers de kilomètres à travers la Patagonie, le Chili, le Pérou, pour aboutir à l'extrême Nord du Venezuela. Alberto frôle les 30 ans et Ernesto, dit Fuser a 23 ans. Au cours de cette somptueuse odyssée on assiste progressivement à la découverte par deux bourgeois plutôt sages et au destin apparemment tout tracé, d'une réalité qu'ils ne faisaient que soupçonner : la beauté de leur terre, la misère de ceux qui y vivent...

Sao Paulo. 20 millions d'habitants, 200 kms d'embouteillage, 300 000 coursiers. Au coeur de cette ville en transe, quatre frères essaient de se réinventer de manières différentes. Reginaldo, le plus jeune, cherche obstinément son père ; Dario rêve d'une carrière de footballeur, mais l'âge, 18 ans, le rattrape; Dinho se réfugie dans la religion tandis que l'aîné, Denis, déjà père d'un enfant, gagne difficilement sa vie. Leur mère, Cleusa, femme de ménage qui élève seule ses quatre enfants nés de pères différents, est à nouveau enceinte.

Au lendemain de la mort de son père, Sal Paradise, apprenti écrivain new-yorkais, rencontre Dean Moriarty, jeune ex-taulard au charme ravageur, marié à la très libre et très séduisante Marylou. Entre Sal et Dean, l'entente est immédiate et fusionnelle. Décidés à ne pas se laisser enfermer dans une vie trop étriquée, les deux amis rompent leurs attaches et prennent la route avec Marylou. Assoiffés de liberté, les trois jeunes gens partent à la rencontre du monde, des autres et d'eux-mêmes...

Les extrêmes de la vie, sous l'angle de trois histoires radicalement différentes : Octavio, un adolescent qui a décidé de s'enfuir avec la femme de son frère, Daniel, un quadragénaire qui quitte sa femme et ses enfants pour aller vivre avec un top model, el Chivo, un ex-guerillero communiste...

On dit que nous perdrons tous 21 grammes au moment précis de notre mort... Paul attend une transplantation cardiaque. Cristina, ex-junkie, est mère de deux petites filles. Jack sort de prison et redécouvre la foi. A cause d'un accident, ils vont s'affronter, se haïr... et s'aimer. 21 grammes : le poids de 5 pièces de monnaie , le poids d'une barre de chocolat , le poids d'un colibri. Est-ce le poids de notre âme ? Est-ce le poids de la vie ?

En plein désert marocain, un coup de feu retentit. Il va déclencher toute une série d'événements qui impliqueront un couple de touristes américains au bord du naufrage, deux jeunes Marocains auteurs d'un crime accidentel, une nourrice qui voyage illégalement avec deux enfants américains, et une adolescente japonaise rebelle dont le père est recherché par la police à Tokyo. Séparés par leurs cultures et leurs modes de vie, chacun de ces quatre groupes de personnes va cependant connaître une même destinée d'isolement et de douleur...

C'est l'histoire d'un homme en chute libre. Sensible aux esprits, Uxbal, père de deux enfants, sent que la mort rôde. Confronté à un quotidien corrompu et à un destin contraire, il se bat pour pardonner, pour aimer, pour toujours...