Thelma est une ménagère qui s'ennuie, Louise est serveuse dans un café. Ensemble, elles quittent leur petite ville dans une Thunderbird 66 décapotable pour aller à la pêche pendant trois jours. Malheureusement, une rencontre fortuite avec un violeur ivrogne au langage ordurier transforme leur petite escapade tranquille en une fuite effrénée dans tous le pays...

Après avoir disparu pendant presque 20 ans, Rick Sanchez débarque soudainement chez sa fille Beth pour revenir vivre avec elle et sa famille. Si Beth l'accueille chez elle, cette réunion de famille ne ravit pas vraiment son mari Jerry. Celui-ci se méfie de Rick, un scientifique sociopathe qui utilise son garage comme son laboratoire personnel. Dans son labo, Rick travaille sur de nombreux gadgets, dont certains peuvent être considérés comme dangereux. Mais ce n'est pas tout, Rick part également souvent à l'aventure à travers l'univers avec les enfants de Jerry : Morty et Summer.