Au Quartier cérébral, le centre de contrôle situé dans la tête de la petite Riley, 11 ans, cinq Émotions sont au travail. Le chef, Joie, débordante de vie et d'optimisme, veille à ce que Riley soit heureuse. Peur se charge de sa sécurité, Colère s'assure que la justice règne et Dégoût empêche qu'on empoisonne la vie de Riley, au propre comme au figuré. Quand à Tristesse, elle ne sait pas très bien à quoi elle sert et les autres émotions aussi. Et les émotions vont avoir du travail pour aider Riley car elle vient de déménager dans une grande ville où elle ne connaît personne. Alors quand Joie et Tristesse se perdent accidentellement dans les recoins les plus éloignés de l'esprit de Riley, en emportant avec elles certains vieux souvenirs essentiels de la petite fille, Peur, Colère et Dégoût sont bien obligées de prendre le relais...