Deux petites filles, Mei et Satsuki, quittent la ville pour s'installer à la campagne avec leur père. Tout les émerveille : la nature, les animaux... et leurs nouveaux voisins... Elles découvrent en effet l'existence de créatures merveilleuses, les Totoro, drôles de personnages au ventre rebondi. Accompagnées de ces gardiens de la forêt, elles vont découvrir des passages secrets dans des arbres géants, voyager en Chat-Bus et faire pousser des graines magiques...

Un jour, Asuna entend une mystérieuse chanson sur la radio que lui a légué son père. Depuis, cet air ne la quitte plus. Lorsqu'elle retourne dans la montagne quelques jours plus tard, elle est attaquée par une créature étrange. Un jeune homme sorti de nulle part du nom de Shun vient à son secours. Il dit venir d'une contrée lointaine nommée Agartha, un monde d'une beauté à coupler le souffle où il serait possible de ramener à la vie des êtres disparus. Commence alors un voyage initiatique vers le monde d'Agartha...