Hyakkimaru est infirme : 48 parties de son corps ont été vendues à autant de démons avant sa naissance. Rafistolé par un chirurgien compatissant, adolescent, il se découvre d'étranges pouvoirs psychiques. Accompagné de Dororo, un petit voleur espiègle, il arpente le Japon à la recherche d'un endroit où vivre en paix...

Hyakkimaru, l'infirme et Dororo, le petit voleur, viennent en aide aux habitants d'une ville opprimée par des guerriers. Mais ils découvrent que le samouraï à la tête de ces guerriers est le père de Hyakkimaru qui a donné à des démons 48 parties du corps de son fils en échange de pouvoirs.

En voulant exterminer les démons qui détiennent son corps, Hyakkimaru a tué son frère. Il songe au suicide, mais est sauvé par un joueur de biwa aveugle. Séparé de Dororo pour suivre son propre chemin, Hyakki va sauver celui-ci d'un démon qui dévore le visage des voyageurs.

Le trésor du père de Dororo s'avère être un dernier piège inventé par celui-ci pour confondre les avides et les ambitieux. La Belette apprend à ses dépens ce qu'il en coûte de trahir les rèves de liberté du peuple contre les samouraïs. Le père de Hyakki, qui a vendu son fils aux démons, est condamné à mendier sur les routes.