Les incrétines, hormones libérées par l’intestin, jouent un rôle essentiel dans la régulation du métabolisme énergétique postprandial. Trente ans se sont écoulés depuis la première démonstration des effets hypoglycémiants de l’hormone intestinale GLP-1 chez les personnes atteintes de diabète de type 2. L’évolution des connaissances fondamentales a d’abord rendu possible l’émergence d’inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) qui limitent l’inactivation du GLP-1 et GIP, prolongeant ainsi leur durée de vie systémique après l’ingestion d’un repas. Elle a été rapidement suivie par l’invention de plusieurs agonistes des récepteurs du GLP-1 (GLP1-RAs) basés sur l’exendine-4 et le GLP-1 natif, disponibles sous forme de formulations à usage s.c. (exénatide, liraglutide, sémaglutide) ou oral (oral sémaglutide). Ils miment (en mieux) l’action du GLP-1 natif pour réduire la glycémie postprandiale en stimulant la sécrétion d’insuline et en inhibant la sécrétion de glucagon. Ils ont aussi le mérite de réduire également le poids corporel en induisant la satiété grâce à leur action centrale, et d’assurer une cardioprotection chez les individus à risque ou avec des problèmes cardiovasculaires préexistants (ce que ne peut faire l’insulinothérapie). Enfin, les efforts de recherche les plus récents ont conduit au développement d’agonistes monomériques capables d’activer des récepteurs incrétines de nature différentes, tels que les agonistes (double-agonistes) des récepteurs GLP-1/glucagon et GLP-1/GIP (tirzépatide) et les agonistes (triple agonistes) des récepteurs GLP-1/GIP/glucagon (rétatrutide). Les dernières études cliniques disponibles ont montré des effets de ces nouveaux agonistes sans précédent sur la réduction de l’hyperglycémie et du poids corporel. Elles renforcent aussi la crédibilité d’une application plus étendue (au-delà du diabète de type 2) de cette nouvelle classe de médicaments, pour le traitement d’autres troubles métaboliques, tels que l’obésité, la NAFLD, les maladies cardiovasculaires et la neurodégénérescence.