Harry Mathews naît à New York en 1930. Étudie musique et musicologie à Harvard, où il est diplômé en 1952. Vient en France la même année afin de poursuivre ses études musicales, qu'il abandonne peu de temps après pour se consacrer à la littérature. Premiers poèmes publiés en revue en 1956. Commence son premier roman en 1958 à la suite de la lecture de Roussel. En 1961 fonde la revue Locus Solus avec trois poètes new-yorkais [dont John Ashbery, qui devient un ami proche]. En 1970 il fait la connaissance de Georges Perec, qui le fait entrer à l'Oulipo en 1973. Un peu plus tard entreprend la traduction de plusieurs romans français. À partir de 1978 a enseigné de façon intermittente dans plusieurs universités américaines. Sa vie actuelle se partage entre la France et les États-Unis.